Broad研究院 张峰与 加州大学（UC）的 DOUDNA 的专利纠纷目前已经进入白热化阶段。根据美国专利局案卷显示，UC 将传关键证人，张峰实验室叛逃者林帅亮作证。 我看之前对这个专利争夺的报道说得不清不楚。我在读了相关法律文件、证词之后，应该说对相关争议已经相当清楚了。现在我简明扼要地科普并介绍案情最新进展。 我先简单介绍一下双方的专利之争及相关背景。2011年 ， Deltcheva等人的论文发现细菌 Cas9 免疫系统需要四个部分：Cas9 蛋白，crRNA, tracrRNA 与 RNase III。但这篇论文并没有弄清tracrRNA的具体作用（该文认为 tracrRNA 引导 crRNA 的 maturation）。如下图。 2012年6月，Jinek 与 Doudna 等人的论文宣布，通过在细胞体外的试管实验发现主管DNA切割的充分并且必要的三个部分：Cas9, crRNA 与tracrRNA （不需要 RNase III）。论文还确定了几个部分的作用，其中 Cas9 是切割机， crRNA 的主要作用是定位，而 tracrRNA 是在与crRNA耦合后启动切割 (activate)。而且 Jinek 等还成功把 crRNA 与tracrRNA 连起来成为一个分子，这样可以把 DNA 切割的组件由三个变成两个。如下图：左边是自然原核细菌中的机制，两个RNA分子；右边则是人工机制，把两个RNA给连起来了，成为一个带着一个配对圈的RNA分子。但 Jinek 等人的实验并没有在任何细胞内进行， 只是在细胞体外的试管里， 当然也没有在动植物等真核细胞内实验，也不知道能否可行( “it was not known whether such a bacterial system would function in eukaryotic cells.”） 。在该论文发表后几个月 DOUDNA等人表示在真核细胞的实验遇到了很多困扰（"many frustrations"）。 ‘ 张峰等人在2013年1月发表论文，表示他们成功使用 CRISPR 技术实现了 对真核细胞的基因编辑。张峰与 DOUDNA都申请了专利。 张峰的专利是：用Cas9 + 两个RNA 或者 一个人工拼接的RNA在真核细胞内进行基因编辑。 DOUDNA的专利申请是：用Cas9 + 一个人工拼接的RNA进行基因编辑。 注意两者的区别：张峰的是两个RNA（crRNA 与 tracrRNA ）或者是一个人工合成的RNA，在 真核细胞 进行编辑。DOUDNA 是 用一个人工合成的RNA 对任何基因进行编辑。 另外注意：自然现象是 Cas9 + 两个RNA （crRNA 与 tracrRNA ）在原核细胞（如细菌）内进行DNA切割， 自然现象是不能申请专利的 。所以，DOUDNA的是一个人工RNA；张峰则是在真核细胞内。 现在DOUDNA说，张峰的仅仅是把技术扩展到了真核细胞，这是“显然”的事情，张峰的发明是他们的发明的显然应用,构成专利干扰（注一）。张峰则说，他们的研究不是显然，DOUDNA组在真核上实验就遇到了很多问题。这一点上，似乎张峰有力。轮到专利争端了，人家都做出来了，UC再改口说“显然”似乎说服力不大。 正在双方开打之际，张的阵营出现了一个叛逃者，名叫林帅亮，此人是中国农业大学毕业、然后在清华攻读博士，2011年到张峰实验室干了约一年，他在2015年2月28日给 DOUDNA 发去一个邮件，标题是“The Broad CRISPR 专利以及在你的实验室申请工作”，这封邮件中说，张峰是在2012年看到 DOUDNA的论文才开始用CRISPR研究，之前只做老的技术。林帅亮两天后就在UCSF （UC系统的一个分校）拿到了工作。他的这封邮件成了UC（DOUDNA）方面的有力武器。林帅亮投名状如下： 但张峰方面提出了反制证据，早在2012年1月，张峰就提交了一个研究经费申请，这个申请里，张峰根据 Deltcheva 2011年的论文，申请使用 CRISPR 对真核细胞进行基因编辑，而且根据他们的说法，在DOUDNA论文之前，他们就已经使用双 RNA 分子在真核细胞内取得了成功。张峰经费申请相关页面截屏如下（而且张还有实验记录等证据）。 这样看来，证据对张峰相当有利。因此，UC要反击需要林帅亮的强烈证词。现在UC 方面已经申请批准传讯(SUBPOENA) 林帅亮 （ Senior Party (“UC”) requests: (1) leave to issue subpoenas on Drs. Shuailiang Lin and... ），要求他交出他在投名状邮件中提到的种种证据。 根据报道，到目前为止张峰公司 Editas 为了相关专利官司已经花了1000万美金律师费等费用。UC的专家证人包括2009年的诺贝尔生理学奖获得者，双方都是都全力以赴。这个官司的结果决定的将是一个巨大数字的经济利益。 从案子看，随便说话可能带来不利影响。我建议所有想申请生物技术专利的人士读读相关法律文件。 注一：“ An interference exists if the subject matter of a claim of one party would, if prior art, have anticipated or rendered obvious the subject matter of a claim of the opposing party and vice versa." 37 C. F. R. § 41.203(a) A claim is anticipated if each and every limitation is found either expressly or inherently in a single prior art reference. Structural Rubber Prods. Co. v. Park Rubber Co., 749 F.2d 707, 715 (Fed.Cir. 1984). Obviousness factors include (1) the scope and content of the prior art , (2) the level of ordinary skill in the art, (3) differences between the prior art and the claims at issue. Graham v. John Deere Co. of Kansas City, 383 US 1 (1966).
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